В 1658 Неплюев был стряпчим; в 1672 году воеводой в Пустозерском остроге, в 1677—78 годах в Севске, а в 1679 году в Переяславле. В 1681 году Неплюев, уже в чине думного дворянина, был воеводой в Киеве сначала один, затем в товарищах у боярина Петра Васильевича Большого Шереметева. В 1682 году он назван воеводой и наместником Карачевским и ему приказано быть всегда наготове, чтобы идти с конными и пешими ратными людьми Северского полка на помощь к гетману Ивану Самойловичу.
В 1686—87 годах Неплюев был окольничим и принимал участие как в выступлении против Юрия Хмельницкого, так и в неудачно окончившемся Крымском походе, веденном под главным начальством князя Василия Васильевича Голицына, с которым он был в близких дружеских отношениях. По поручению Московского правительства Неплюев сообщил гетману Самойловичу сначала о мирных переговорах, возникших между Польшей и Московским государством, а затем и о заключении вечного мира. Самойлович был настолько возмущен этим известием, что позволил себе и словесно и письменно весьма неосторожно отзываться о действиях Московского правительства. Польский король сообщил об этом в Москву, откуда через Неплюева сказан был Самойловичу выговор за его "противенство". Гетман испугался и послал просить прощения, которое и было ему даровано, как видно из письма князя Василия Васильевича Голицына, уверявшего, что милость к нему государей не будет уменьшена. В это самое время князь Голицын, скрывавший свою ненависть к Самойловичу под личиной приязни, поручил Неплюеву сойтись с близкими к гетману лицами и через них выведать его задушевные мысли и намерения. Неплюев, как можно заключить из дневника Патрика Гордона, нашел самыми подходящими для этого людьми генерального есаула Мазепу и войскового канцеляриста Кочубея. Самойлович поверял им важнейшие дела, и Неплюев узнал от них многое такое, что набрасывало тень на его преданность Московскому правительству. Летом 1687 года генеральные старшины, обозный, судья, писарь и полковники подали на Самойловича донос, а Мазепа, желая быть выбранным в гетманы, дал большие денежные суммы и много дорогих вещей князю Голицыну и Неплюеву. По позднейшему показанию Мазепы Неплюев угрозами вынудил его дать эти взятки, как из конфискованного имущества Самойловича, так и из собственного его имения. Неплюев присутствовал при аресте гетмана Самойловича—Григория и велел заковать его в кандалы, а все имущество, бывшее с ним, взял, по выражению летописца, "до своей ласки и протекции". Затем он доставил Григория Самойловича князю Голицыну, который поручил генералу Гордону везти его в Севск под строжайшим караулом. Самойловича осудили на смертную казнь, которая и была совершена мучительным образом.
По окончании Крымского похода были розданы награды как казакам, так и московским военачальникам: Неплюев получил золоченый кубок с кровлею, кафтан золотный на соболях, 150 руб. денежной придачи и 4 ефимка на вотчину; атаману и казакам Низового Запорожского войска прислано 500 pублей, которые должен был передать им Неплюев. В 1688 году Неплюев заведовал вместе с гетманом Мазепой и генералом Григорием Ивановичем Косаговым постройкой городка на берегу Самары.
В 1689 году, после следствия по делу Шакловитого, царь Петр велел привезти в Троицкий монастырь, куда укрылся от стрельцов, как Шакловитого, так и его сообщников: князя Василия Васильевича Голицына, его сына князя Алексея, Неплюева и еще несколько человек. Они были осуждены не за сообщничество с Шакловитым и за приверженность к царевне Софье Алексеевне, а будто бы за нерадение во время Крымского похода, по окончании которого прошло уже два года, и за который они получили в свое время награды. Петр не допустил к себе князя Голицына и других прибывших с ним лиц и велел объявить им приговор. Неплюев осужден на лишение чести, звания и всего имущества и на вечную ссылку в Пустозерск. Причем ему "было заявлено, что так как он покушался лишить царя власти, то подвергается вечной немилости, имения же его конфискуются". Впоследствии переведен из Пустозерска в Кольский острог, где и умер. По свидетельству Гордона и по челобитным Неплюева из Колы его винили в притеснении народа во время его долгого воеводства в Севске, в грабительстве и в разорении Камарицкой волости.